Pourquoi le cancer de la thyroïde se comporte-t-il si différemment selon le sous-type ?

Quatre maladies différentes sous un même nom

Le cancer de la thyroïde est souvent présenté comme s'il s'agissait d'une seule maladie. En réalité, les médecins distinguent plusieurs sous-types, qui ne commencent pas tous au même endroit. Les cancers papillaires et folliculaires de la thyroïde se forment dans les cellules folliculaires, les unités de la thyroïde qui produisent les hormones. Le cancer médullaire de la thyroïde, en revanche, provient d'une population totalement différente appelée cellules parafolliculaires, ou cellules C, qui produisent une autre hormone appelée calcitonine. Le cancer anaplasique de la thyroïde, la forme la plus rare et la plus agressive, se développe généralement lorsqu'un cancer différencié déjà présent perd progressivement son identité initiale.

Cela est important, car la cellule d'origine influence presque tout ce qui suit : les gènes qui deviennent défaillants, la manière dont la tumeur se propage, les traitements qui fonctionnent et la durée pendant laquelle une personne est susceptible de vivre avec la maladie. Comprendre l'origine de chaque sous-type aide à expliquer pourquoi un diagnostic de cancer de la thyroïde peut avoir des significations très différentes selon les patients.

Cancer papillaire de la thyroïde : la forme fréquente, généralement curable

Le carcinome papillaire de la thyroïde est de loin le sous-type le plus fréquemment diagnostiqué. Il a tendance à évoluer lentement, à se propager principalement aux ganglions lymphatiques voisins plutôt qu'à des organes éloignés, et à être associé à un pronostic général favorable à long terme. Une grande partie des cancers papillaires présentent une modification spécifique d'un gène appelé BRAF, le plus souvent un variant connu sous le nom de V600E. Normalement, BRAF agit comme un interrupteur relais, transmettant les signaux qui indiquent à une cellule quand se développer. La modification V600E bloque cet interrupteur en position « marche » : la cellule continue donc de recevoir un signal de croissance, même lorsque cela ne devrait pas être le cas.

Tous les cancers papillaires ne portent pas cette mutation, et sa seule présence ne permet pas de déterminer l'évolution d'un patient donné. Elle reste toutefois l'un des facteurs moteurs les plus régulièrement identifiés dans ce sous-type et constitue la cible de certains médicaments plus récents.

Cancer folliculaire de la thyroïde : la même cellule, une génétique différente

Le carcinome folliculaire de la thyroïde provient lui aussi des cellules folliculaires, mais sa génétique et son comportement divergent de manière importante de ceux du cancer papillaire. Plutôt que des mutations de BRAF, les tumeurs folliculaires sont plus souvent associées à des mutations des gènes RAS ou à une fusion anormale de deux gènes, PAX8 et PPARG, qui restent liés pour former un hybride.

Le cancer folliculaire a également tendance à se propager différemment. Le cancer papillaire privilégie les ganglions lymphatiques voisins, tandis que le cancer folliculaire est davantage susceptible de pénétrer dans la circulation sanguine et de gagner des sites éloignés, comme les poumons ou les os. Cette seule différence dans le mode de propagation modifie la manière dont les médecins surveillent et classent la maladie.

Cancer médullaire de la thyroïde : une cellule totalement différente

Le carcinome médullaire de la thyroïde commence dans les cellules C, et non dans les cellules folliculaires, ce qui le distingue biologiquement dès le départ. Comme les cellules C produisent de la calcitonine, un taux élevé de calcitonine dans le sang peut servir de marqueur spécifique de ce sous-type.

Le cancer médullaire de la thyroïde est fortement associé à des mutations d'un gène appelé RET. Dans certains cas, ces mutations sont héréditaires et se transmettent dans les familles dans le cadre d'une maladie héréditaire plus large qui augmente également le risque d'autres tumeurs glandulaires. Dans d'autres cas, les mutations de RET apparaissent uniquement dans la tumeur, sans aucun caractère familial. Dans les deux situations, RET semble être le principal facteur génétique à l'origine de ce sous-type.

Cancer anaplasique de la thyroïde : quand un cancer perd son identité

Le carcinome anaplasique de la thyroïde est rare, mais il figure parmi les cancers les plus agressifs connus. Il apparaît fréquemment lorsqu'un cancer papillaire ou folliculaire préexistant subit une dédifférenciation, un processus au cours duquel les cellules cancéreuses perdent les caractéristiques spécialisées de leur tissu d'origine et commencent à se comporter davantage comme des cellules primitives qui se divisent rapidement. Des mutations de TP53, un gène qui aide normalement les cellules à réparer les dommages ou à s'autodétruire lorsqu'un problème grave survient, sont fréquemment retrouvées avec cette transformation.

Il en résulte une tumeur qui croît rapidement, envahit les tissus environnants et résiste souvent aux traitements qui fonctionnent bien contre les cancers différenciés de la thyroïde.

Pourquoi le même traitement ne fonctionne pas pour tous les sous-types

L'une des différences les plus nettes entre les sous-types apparaît dans leur réponse à l'iode radioactif, un traitement qui exploite l'appétence naturelle de la thyroïde pour l'iode afin d'administrer des rayonnements directement aux cellules cancéreuses. Les cellules thyroïdiennes saines, ainsi que de nombreuses cellules des cancers papillaires et folliculaires, portent une protéine appelée symporteur sodium-iodure, qui fait entrer l'iode depuis la circulation sanguine. Le traitement par iode radioactif fonctionne parce que les cellules absorbent sa forme radioactive comme elles absor­beraient l'iode ordinaire, concentrant les rayonnements exactement là où ils sont nécessaires, un peu comme une serrure que seule une clé particulière peut ouvrir.

Les cancers médullaires et anaplasiques de la thyroïde ne possèdent généralement pas ce symporteur, soit parce qu'ils ne sont pas issus à l'origine de cellules qui gèrent l'iode, soit parce qu'ils ont perdu cette caractéristique au cours de la dédifférenciation. Sans mécanisme permettant de faire entrer l'iode, l'iode radioactif a peu de prise sur la tumeur. Cette simple différence moléculaire explique pourquoi le même traitement peut être essentiel dans la prise en charge d'un sous-type et pratiquement sans intérêt pour un autre.

Des pronostics radicalement différents

Ces différences biologiques se traduisent par certains des écarts de pronostic les plus marqués en oncologie. Les cancers différenciés de la thyroïde, papillaires et folliculaires, sont associés à une survie à long terme élevée chez la plupart des patients. Le carcinome anaplasique de la thyroïde se situe à l'extrême opposé, avec une survie médiane généralement mesurée en mois plutôt qu'en années. Le cancer médullaire de la thyroïde se situe entre les deux, avec des résultats qui varient selon le moment où il est découvert et selon que la mutation RET qui le provoque est héréditaire ou apparue uniquement dans la tumeur.

Il s'agit de tendances observées à l'échelle des populations, établies à partir de nombreux patients suivis au fil du temps. Elles décrivent des tendances générales et non les prévisions pour le cas d'une personne donnée.

Pourquoi les diagnostics ont-ils autant augmenté ?

Les diagnostics de cancer de la thyroïde ont considérablement augmenté au cours des dernières décennies, et l'explication n'est pas tout à fait celle qu'elle semble être au premier abord. Cette hausse est principalement due à l'utilisation accrue de l'imagerie et à la détection plus systématique de petits cancers papillaires de la thyroïde, des tumeurs qui n'auraient peut-être jamais provoqué de symptômes ni menacé la vie d'une personne si elles n'avaient pas été découvertes. Les épidémiologistes Louise Davies et H. Gilbert Welch ont examiné ces tendances d'incidence et ont conclu que le profil observé évoquait davantage une augmentation de la détection qu'une véritable hausse de la maladie. Cela ne signifie pas que la détection est néfaste ni qu'il faudrait écarter un diagnostic individuel. Cela signifie qu'à l'échelle de la population, l'augmentation des chiffres reflète surtout une meilleure capacité à détecter de petites tumeurs, souvent à croissance lente, plutôt qu'une véritable flambée des cancers dangereux de la thyroïde.

La génétique guide de nouveaux traitements

La cartographie de ces mutations propres aux différents sous-types n'a pas seulement permis d'expliquer la biologie : elle a aussi commencé à transformer les traitements. Comme les mutations de RET sont à l'origine d'une part importante des cancers médullaires de la thyroïde et apparaissent également dans certains autres cancers thyroïdiens, des médicaments conçus pour bloquer spécifiquement l'activité de RET sont entrés dans les essais cliniques. Dans un essai dirigé par Lori Wirth et ses collègues, un médicament ciblant RET appelé selpercatinib a produit des réponses significatives chez des patients dont les tumeurs portaient des altérations de RET. Ce résultat illustre une évolution plus large de la prise en charge du cancer de la thyroïde : le traitement est de plus en plus adapté au profil génétique d'une tumeur, plutôt qu'appliqué de la même manière à toutes les personnes portant le diagnostic de « cancer de la thyroïde ». La question de savoir si cette correspondance génétique s'étendra avec la même efficacité aux tumeurs dépendantes de BRAF ou de TP53 reste ouverte.

Ce que cela signifie pour l'avenir

Le cancer de la thyroïde illustre un phénomène observé dans toute l'oncologie : l'histologie et la génétique comptent davantage qu'un simple organe d'origine commun. Une tumeur papillaire dépendante de BRAF, une tumeur folliculaire reposant sur une mutation de RAS ou une fusion PAX8-PPARG, une tumeur médullaire porteuse d'une mutation de RET et une tumeur anaplasique qui a perdu son identité en raison d'une altération de TP53 ne sont pas de simples variantes d'une même maladie. Ce sont des affections apparentées, mais réellement distinctes, qui apparaissent par hasard dans la même glande. C'est précisément pourquoi les décisions thérapeutiques, les stratégies de surveillance et les discussions sur le pronostic sont si différentes selon le sous-type dont souffre réellement une personne.