Réponse quasi complète et durable au pembrolizumab associé à une chimiothérapie dans un cancer de la thyroïde de type sauvage pour BRAF

La source ne rapporte ni l’âge ni le sexe du patient. Le diagnostic rapporté était un cancer anaplasique de la thyroïde de type sauvage pour BRAF V600E (sans cette mutation spécifique) et positif pour PD-L1, avec un score de proportion tumorale de 80 % en immunohistochimie, ce qui signifie que 80 % des cellules tumorales se sont colorées positivement pour cette protéine de point de contrôle immunitaire.

Le rapport de cas décrit une maladie résiduelle ou récidivante après un traitement chirurgical du cancer anaplasique de la thyroïde. Les détails spécifiques de l’intervention chirurgicale, l’étendue de la maladie au moment de la récidive et les symptômes ne sont pas décrits dans les sources disponibles.

Les analyses moléculaires ont identifié la tumeur comme étant de type sauvage pour BRAF V600E, ce qui signifie qu’elle ne portait pas cette mutation activatrice fréquente, présente dans un sous-groupe de cancers anaplasiques de la thyroïde. L’immunohistochimie de PD-L1 a montré un score de proportion tumorale de 80 %, classant la tumeur comme positive pour PD-L1 avec une expression élevée. Le stade du cancer et le sous-type histologique précis n’étaient pas davantage détaillés dans la source.

Le patient a subi une intervention chirurgicale, après laquelle une maladie résiduelle ou récidivante a été identifiée. Un traitement par un inhibiteur de tyrosine kinase multicible a ensuite été administré. Il s’agit d’un médicament oral qui bloque simultanément plusieurs enzymes impliquées dans les signaux de croissance ; l’agent spécifique n’était pas nommé dans la source. Après la progression de la maladie sous ce traitement, le patient a commencé le pembrolizumab, un anticorps qui bloque la protéine de point de contrôle immunitaire PD-1 afin d’aider le système immunitaire à attaquer les cellules tumorales, en association avec les médicaments de chimiothérapie nab-paclitaxel et carboplatine.

Après l’instauration de l’association pembrolizumab, nab-paclitaxel et carboplatine, le rapport de cas décrit une réponse quasi complète, c’est-à-dire une réduction de la charge tumorale à une très faible quantité résiduelle, sans disparition complète, telle qu’évaluée par l’imagerie ou l’examen clinique. Les mesures tumorales quantitatives précises et les résultats détaillés de l’imagerie n’étaient pas fournis dans les sources disponibles.

La réponse quasi complète s’est maintenue pendant plus de 30 mois de suivi. La source indique que le profil de sécurité de cette trithérapie était gérable, mais les effets indésirables spécifiques et leur grade de sévérité n’étaient pas détaillés.

La biologie de ce cas repose sur deux caractéristiques documentées simultanément, mais dont le lien mécanistique n’est pas établi par les données disponibles : le statut de type sauvage pour BRAF V600E et une expression élevée de PD-L1. Les études génomiques des cancers anaplasiques de la thyroïde de type sauvage pour BRAF décrivent d’autres facteurs moteurs, tels que RAS, TP53, PIK3CA, le promoteur de TERT et des altérations de la voie PI3K/AKT/mTOR, distinguant ainsi ce sous-type moléculaire des tumeurs porteuses d’une mutation de BRAF, qui peuvent être traitées par des inhibiteurs de BRAF/MEK. Ce contexte génomique contribue à expliquer le recours à un inhibiteur de tyrosine kinase multicible non sélectif plutôt qu’à un agent ciblant un facteur moteur, ainsi que l’échec ultérieur de ce traitement, bien qu’aucune donnée présentée ici ne démontre directement le mécanisme de cet échec. La réponse quasi complète ultérieure au pembrolizumab associé au nab-paclitaxel et au carboplatine est compatible avec un ensemble de données provenant d’un autre agent anti-PD-1 dans le cancer anaplasique de la thyroïde et d’autres types de tumeurs sélectionnées selon leur expression de PD-L1 et traitées par des associations pembrolizumab-chimiothérapie ; ces données indiquent qu’une expression élevée de PD-L1 peut être associée à des réponses fortes et durables aux traitements fondés sur le blocage des points de contrôle immunitaires. Cependant, une revue interindications a montré que l’immunohistochimie de PD-L1 était un facteur prédictif inconstant de la réponse selon les indications approuvées des inhibiteurs de points de contrôle, et des données distinctes suggèrent que la voie reliant la signalisation de BRAF à la surexpression de PD-L1, décrite dans le carcinome papillaire de la thyroïde, ne s’applique pas de manière évidente à cette tumeur de type sauvage pour BRAF. Dans leur ensemble, ces données sont compatibles avec un modèle dans lequel l’expression élevée de PD-L1 aurait contribué à cette réponse durable par un mécanisme distinct de l’évasion immunitaire induite par BRAF, mais elles ne le confirment pas.

Ce cas illustre une issue favorable dans une situation thérapeutique où la biologie génomique et immunitaire n’explique que partiellement les observations. L’absence de mutation BRAF V600E exploitable a supprimé une possibilité thérapeutique — l’inhibition de BRAF/MEK — qui a produit des taux de réponse élevés dans les cancers anaplasiques de la thyroïde porteurs d’une mutation de BRAF, et a plutôt orienté le traitement vers des approches ciblées plus larges, puis fondées sur l’immunothérapie. L’association finale du pembrolizumab au nab-paclitaxel et au carboplatine bénéficie d’un soutien indirect provenant de schémas thérapeutiques analogues utilisés dans d’autres cancers positifs pour PD-L1, dans lesquels une chimiothérapie à base de platine ou de taxane associée au blocage des points de contrôle a amélioré les résultats par rapport à la chimiothérapie seule ; toutefois, aucune de ces données ne provient du cancer anaplasique de la thyroïde lui-même, et aucune étude identifiée n’évalue cette combinaison exacte de trois médicaments dans ce type de tumeur. Le score élevé de PD-L1 constitue un facteur plausible de la profondeur et de la durabilité de la réponse observée, ce qui concorde avec les données d’un essai panier de blocage de PD-1 dans le même type de cancer. Néanmoins, la littérature plus large sur PD-L1 en tant que biomarqueur dans différents cancers montre qu’il s’agit d’un facteur prédictif imparfait, et des données distinctes sur les cancers de la thyroïde suggèrent que l’infiltrat immunitaire et la signalisation inflammatoire ne favorisent pas uniformément la réponse au traitement. Il reste donc possible que d’autres facteurs tumoraux ou propres à l’hôte, non documentés, aient contribué à cette issue. Ce cas est instructif en tant qu’exemple de réponse durable survenant dans un contexte particulier de caractéristiques moléculaires, plutôt qu’en tant que confirmation d’une règle prédictive généralisable reliant le statut de type sauvage pour BRAF, la positivité pour PD-L1 et les résultats d’une trithérapie chemo-immunologique.

Cette analyse repose sur un seul cas publié, qui ne peut par définition établir la fréquence de réponses similaires chez des patients comparables, ni exclure le rôle du hasard ou de facteurs cliniques non rapportés, tels que les détails des traitements antérieurs, les comorbidités ou les doses précises de chimiothérapie, qui n’étaient pas consignés dans la source. Une grande partie des données soutenant le raisonnement biologique présenté ici provient d’autres types de tumeurs (cancer du poumon, cancer du sein) ou d’un autre agent anti-PD-1 dans le même type de cancer ; l’extrapolation entre types tumoraux comporte une incertitude inhérente, compte tenu des différences connues entre les cancers sur les plans immunitaire et génomique. La recherche de données à l’origine de cette analyse était limitée à un ensemble défini de sources et de types de données ; il ne s’agit pas d’une revue systématique exhaustive de la littérature sur l’immunothérapie du cancer anaplasique de la thyroïde, et d’autres études pertinentes peuvent exister en dehors du champ examiné ici. En tant qu’analyse secondaire d’un cas publié, ce texte ne peut pas vérifier les détails au-delà de ceux rapportés dans la source originale, notamment le stade du cancer, les caractéristiques démographiques du patient ou les résultats précis de l’imagerie.

Le rapport de cas disponible n’inclut pas le témoignage du patient concernant son diagnostic, les décisions thérapeutiques, son expérience des symptômes ou sa qualité de vie pendant le traitement.