Comment le système immunitaire repère les cellules cancéreuses et pourquoi il ne les détecte parfois pas

Bien avant qu’une tumeur soit suffisamment volumineuse pour apparaître sur une imagerie, elle a souvent déjà fait l’objet d’un premier examen par le système immunitaire. L’organisme effectue en quelque sorte une inspection permanente, conçue pour repérer les cellules d’apparence anormale avant qu’elles ne puissent se propager. Comprendre le fonctionnement de ce processus, ainsi que les moyens par lesquels il peut être déjoué, explique à la fois pourquoi certains cancers apparaissent et pourquoi certains traitements modernes peuvent amener le système immunitaire à riposter.

Comment les cellules immunitaires lisent la surface d’une cellule

Chaque cellule de l’organisme expose en permanence à sa surface de petits fragments de ses protéines internes, un peu comme si elle présentait des échantillons de tout ce qui se passe à l’intérieur. Ces fragments sont appelés antigènes et se trouvent sur des molécules d’ancrage connues sous le nom de CMH de classe I. Des globules blancs spécialisés, appelés lymphocytes T, patrouillent dans l’organisme et vérifient ces fragments exposés. Lorsqu’une cellule porte des fragments provenant d’une protéine mutée ou autrement anormale, un lymphocyte T peut la reconnaître comme étrangère et la détruire.

Les mutations s’accumulent constamment au fur et à mesure que les cellules se divisent, et nombre d’entre elles produisent des protéines que le système immunitaire n’a encore jamais vues, ce qui explique en partie pourquoi ce système fonctionne. Certaines cellules cancéreuses trouvent toutefois un moyen de contourner ce mécanisme : elles cessent tout simplement de placer leurs molécules de présentation à leur surface. En l’absence de cette présentation, un lymphocyte T n’a rien à examiner et poursuit son chemin.

C’est là qu’intervient un deuxième type de cellule immunitaire. Les cellules tueuses naturelles, ou cellules NK, n’ont pas besoin de reconnaître d’abord un antigène spécifique. Elles sont plutôt adaptées pour détecter la disparition complète de la présentation à la surface d’une cellule, selon une stratégie appelée reconnaissance du « soi manquant ». Une cellule présentant peu ou pas de CMH à sa surface paraît suspecte à une cellule NK, même en l’absence de signal d’alerte spécifique. En pratique, les deux systèmes compensent leurs angles morts respectifs : les lymphocytes T doivent voir quelque chose d’anormal, tandis que les cellules NK réagissent lorsqu’elles ne voient absolument rien.

Une idée vieille de plusieurs décennies, confirmée par étapes

L’idée selon laquelle les cellules immunitaires surveillent en permanence les cellules malignes n’est pas nouvelle. En 1970, l’immunologiste Frank Macfarlane Burnet a proposé que le système immunitaire exerce une surveillance continue contre les cellules cancéreuses nouvellement apparues, en éliminant la plupart d’entre elles avant même qu’elles ne deviennent une tumeur détectable. À l’époque, il s’agissait surtout d’une théorie, reposant sur peu de preuves directes.

Des décennies plus tard, une équipe de recherche dirigée par Robert Schreiber a développé cette idée pour en faire un cadre plus détaillé, désormais généralement appelé immunoédition du cancer. Ce modèle décrit la relation entre les tumeurs et le système immunitaire comme un processus se déroulant en trois phases qui se chevauchent. Pendant la phase d’élimination, le système immunitaire détecte et détruit les cellules anormales au fur et à mesure de leur apparition, comme Burnet l’avait initialement proposé. Certaines cellules anormales survivent toutefois à cette étape et entrent dans une phase d’équilibre, au cours de laquelle le système immunitaire les maintient sous contrôle sans les éliminer complètement, parfois pendant des années. Avec le temps, la pression immunitaire répétée peut pousser les cellules survivantes à acquérir des changements qui leur permettent d’échapper totalement à la détection. C’est la phase d’échappement, au cours de laquelle une tumeur devient capable de croître sans entrave. Ce cadre est une manière utile d’organiser un processus très dynamique, même si le rythme précis de ces phases chez les patients reste encore à déterminer.

Les interrupteurs que les tumeurs apprennent à utiliser

Les lymphocytes T sont puissants ; l’organisme a donc mis en place des mécanismes de sécurité pour éviter qu’ils n’attaquent par erreur les tissus normaux. Ces mécanismes sont appelés points de contrôle immunitaires : il s’agit de freins moléculaires qui réduisent l’activité d’un lymphocyte T une fois qu’il a accompli sa fonction. Sans de tels points de contrôle, les réponses immunitaires pourraient s’emballer et endommager les propres cellules de l’organisme.

Les cellules cancéreuses peuvent exploiter ces mêmes freins. Certaines tumeurs présentent des protéines qui activent directement un point de contrôle à la surface du lymphocyte T, trompant ainsi un lymphocyte T qui s’approche et l’incitant à se désactiver avant d’attaquer. D’autres exploitent un point de contrôle apparenté qui réduit l’activité des lymphocytes T plus tôt dans la réponse immunitaire, avant même que ces cellules n’atteignent la tumeur. Dans les deux cas, le résultat est similaire : un lymphocyte T qui avait correctement identifié la tumeur comme anormale est dissuadé de l’attaquer.

L’environnement autour d’une tumeur

Une tumeur n’est jamais simplement une masse de cellules cancéreuses. Elle se trouve au sein d’un ensemble de vaisseaux sanguins, de molécules de signalisation et de cellules immunitaires appelé collectivement microenvironnement tumoral ; cet environnement joue un rôle important dans la réussite ou l’échec de l’attaque immunitaire. Certaines des cellules immunitaires attirées dans cet espace sont normalement destinées à calmer les réponses immunitaires, et les tumeurs peuvent en recruter un nombre particulièrement élevé. D’autres cellules recrutées appartiennent à une autre lignée immunitaire et se spécialisent dans la réduction de l’activité des lymphocytes T et des cellules NK à proximité. Ensemble, ces cellules peuvent créer autour d’une tumeur une zone localement immunosuppressive, même lorsque le système immunitaire du reste de l’organisme fonctionne normalement ailleurs.

L’inflammation ajoute une difficulté supplémentaire. L’activité immunitaire est souvent présentée comme un phénomène qui s’oppose au cancer, mais une inflammation chronique de faible intensité dans une tumeur et autour d’elle peut produire l’effet inverse, en favorisant des modifications tissulaires qui aident la tumeur à croître et à se propager. Ainsi, les cellules immunitaires présentes dans une tumeur ne travaillent pas automatiquement en faveur du patient. Leur effet dépend largement des cellules présentes et des signaux qui les entourent.

Ce que les cellules immunitaires présentes dans une tumeur peuvent révéler

Malgré cette complexité, la présence de certaines cellules immunitaires à l’intérieur d’une tumeur fournit des informations importantes. Des recherches sur les tumeurs colorectales ont montré que le type, la densité et la localisation des cellules immunitaires infiltrantes peuvent prédire l’évolution clinique d’un patient, parfois plus fortement que la stadification tumorale standard. Une tumeur fortement infiltrée par certaines cellules immunitaires peut se comporter différemment d’une tumeur de taille comparable contenant très peu de cellules immunitaires. Ce profil ne s’applique pas nécessairement de la même manière à tous les types de cancer, mais il montre à quel point le contexte immunitaire peut compter parallèlement à la taille et à la propagation de la tumeur.

Transformer la biologie en traitement

La compréhension des points de contrôle a ouvert une voie directe vers le traitement. Les médicaments appelés inhibiteurs de points de contrôle bloquent les freins exploités par les tumeurs, permettant aux lymphocytes T de reprendre leur attaque. Un essai clinique portant sur un médicament bloquant le point de contrôle agissant le plus précocement a montré une amélioration de la survie chez des patients atteints d’un mélanome avancé. Il s’agissait de l’une des premières démonstrations claires que la réactivation du système immunitaire pouvait réellement prolonger la vie. Des médicaments apparentés ciblant l’autre voie de contrôle ont depuis montré une activité contre un éventail de cancers, avec des réponses durables rapportées chez certains patients.

Une autre approche contourne entièrement la reconnaissance naturelle des antigènes. Dans la thérapie par cellules CAR-T, les propres lymphocytes T d’un patient sont prélevés puis génétiquement modifiés en laboratoire afin de porter un nouveau récepteur conçu pour reconnaître une cible spécifique à la surface des cellules cancéreuses. Une fois réinjectées, ces cellules modifiées ne dépendent plus de la présentation des antigènes par le CMH pour trouver leur cible. Cette approche a produit des rémissions durables dans certains cancers du sang, constituant jusqu’à présent l’un des exemples les plus nets d’une ingénierie de la reconnaissance immunitaire plutôt que d’une simple restauration de celle-ci.

Pourquoi cela ne fonctionne pas de la même manière pour tout le monde

Aucune de ces approches n’est universellement efficace, ce qui correspond à la grande variabilité de la biologie tumorale d’un cancer à l’autre. Une tumeur qui a déjà perdu sa présentation de surface, recruté un grand nombre de cellules fortement suppressives dans son environnement et utilisé plusieurs voies de contrôle immunitaire représente un défi très différent de celui d’une tumeur encore prise dans une phase d’équilibre plus précoce. Les inhibiteurs de points de contrôle dépendent de la présence préalable de lymphocytes T capables de reconnaître la tumeur. Si peu de cellules immunitaires ont infiltré la tumeur au départ, il peut y avoir peu d’activité à libérer. La thérapie CAR-T, fondée sur une cible unique modifiée, tend à fonctionner au mieux contre les cancers présentant un marqueur de surface relativement constant, ce qui l’a rendue jusqu’à présent surtout efficace contre certains cancers du sang plutôt que contre les tumeurs solides.

L’immunologie du cancer reste un domaine très actif, en grande partie parce que ces mécanismes interagissent de façons qui sont encore en cours d’étude. Ce qui est établi, c’est que la relation entre une tumeur et le système immunitaire n’est ni fixe ni simple. Elle évolue au fil du temps, diffère selon le type de cancer et dépend de détails situés à l’intérieur et autour des cellules tumorales individuelles, que les chercheurs continuent d’examiner.