Comment la thérapie par lymphocytes T CAR transforme les propres cellules immunitaires d’un patient en combattantes du cancer

Un lymphocyte T est l’une des principales cellules d’attaque du système immunitaire, conçue pour tuer au contact les cellules infectées ou anormales. Les cellules cancéreuses sont souvent très douées pour leur échapper. La thérapie par lymphocytes T CAR consiste à reconstruire les propres lymphocytes T d’un patient afin que cette dissimulation cesse de fonctionner, au moins contre certains cancers. Elle repose sur le prélèvement des lymphocytes T dans le sang, leur modification en laboratoire, puis leur réinjection chez le même patient. On parle de thérapie cellulaire autologue, car les cellules sont réadministrées à la personne dont elles proviennent. Chez certains patients, le résultat a été une rémission alors que d’autres traitements avaient déjà échoué.

Reconstruire le système de ciblage d’un lymphocyte T

Normalement, un lymphocyte T détecte les anomalies grâce à son propre récepteur, qui ne lit que de minuscules fragments de protéines lorsqu’une autre cellule les lui présente par l’intermédiaire d’un système d’affichage spécifique à la surface cellulaire. Les cellules cancéreuses peuvent contourner ce mécanisme en modifiant cet affichage, de sorte que le lymphocyte T ne voit jamais rien auquel réagir. Les chercheurs ont contourné ce problème en remplaçant le récepteur du lymphocyte T par quelque chose de plus direct : un récepteur antigénique chimérique, ou CAR. Un CAR fonctionne moins comme une serrure qui nécessite qu’une clé lui soit apportée par une porte précise que comme un grappin. Il s’accroche directement à un marqueur présent à la surface de la cellule cancéreuse, sans qu’aucune présentation intermédiaire ne soit nécessaire.

Sur le plan physique, un CAR est constitué de plusieurs éléments assemblés : une partie externe dérivée d’un anticorps, qui reconnaît le marqueur ciblé, un ancrage traversant la membrane cellulaire, et une partie interne qui déclenche le signal d’attaque lorsque la partie externe s’est fixée. Cette conception a été proposée pour la première fois au début des années 1990, lorsqu’une équipe de recherche dirigée par Zelig Eshhar a montré que la fusion de la partie de ciblage d’un anticorps avec le système interne de signalisation d’un lymphocyte T pouvait réorienter la cellule afin qu’elle tue sur la base d’une reconnaissance directe, plutôt que par la voie habituelle du récepteur. Cette idée est restée principalement au laboratoire pendant près de deux décennies avant de devenir un traitement pouvant réellement être administré à un patient.

De la rémission d’un patient aux traitements approuvés

Le premier signe que cette idée pouvait fonctionner chez une personne vivante est apparu en 2011, lorsqu’une équipe comprenant Carl June a rapporté que des lymphocytes T modifiés contre un marqueur appelé CD19 avaient entraîné une rémission spectaculaire chez un patient atteint de leucémie lymphoïde chronique. CD19 se trouve à la surface de la plupart des lymphocytes B, les cellules immunitaires à l’origine de plusieurs leucémies et lymphomes, ce qui en faisait une première cible raisonnable : éliminer largement les lymphocytes B est tolérable, contrairement à l’élimination de cellules d’un organe vital.

Ce premier cas a ouvert la voie à des essais de plus grande ampleur. Dans la leucémie aiguë lymphoblastique à lymphocytes B ayant rechuté ou ne répondant plus au traitement standard, les lymphocytes T CAR dirigés contre CD19 ont produit des rémissions durables chez une proportion importante d’enfants et de jeunes adultes dans l’essai pivot ayant conduit à leur autorisation. Une thérapie apparentée ciblant CD19 a produit des taux de réponse significatifs chez des adultes atteints d’un lymphome à grandes cellules B réfractaire, un cancer qui offrait auparavant peu d’options après l’échec de la chimiothérapie standard. Plus récemment, un autre CAR dirigé contre BCMA, un marqueur présent sur les plasmocytes producteurs d’anticorps, a montré un bénéfice clinique dans le myélome multiple, étendant cette approche à un cancer du sang complètement différent.

Le prix à payer pour déclencher une puissante réponse immunitaire

Les lymphocytes T CAR se multiplient rapidement dans l’organisme une fois qu’ils ont trouvé leur cible. Cette expansion contribue à la puissance du traitement, mais aussi à ses risques. Lorsque de grandes quantités de lymphocytes T CAR s’activent simultanément, elles inondent la circulation sanguine de molécules de signalisation inflammatoire. Cette réaction, appelée syndrome de relargage cytokinique, peut aller d’une fièvre légère à une chute sévère et potentiellement mortelle de la pression artérielle, ainsi qu’à une mise à rude épreuve des organes. Les équipes cliniques utilisent désormais un système de gradation standardisé pour déterminer avec quelle intensité intervenir.

Un deuxième risque, distinct, touche le système nerveux plutôt que le reste de l’organisme. Certains patients présentent une confusion, des difficultés à trouver leurs mots ou, dans les cas graves, des convulsions ou un œdème cérébral. Ce syndrome est désormais officiellement appelé syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires, ou ICANS. Il n’apparaît pas toujours en même temps que le syndrome de relargage cytokinique et nécessite sa propre surveillance ainsi que sa propre approche thérapeutique, ce qui explique notamment pourquoi les centres spécialisés appliquent des protocoles d’observation stricts après la perfusion.

Pourquoi les rémissions ne durent pas toujours

Même lorsque la thérapie par lymphocytes T CAR fonctionne, son effet n’est pas toujours permanent. Deux problèmes distincts peuvent permettre au cancer de réapparaître. Le premier est que les cellules cancéreuses perdent discrètement ou masquent le marqueur précis que le CAR a été conçu pour reconnaître, selon un processus appelé échappement antigénique. Sans ce marqueur auquel se fixer, les lymphocytes T CAR n’ont plus rien à attaquer.

Le deuxième problème est que les lymphocytes T CAR eux-mêmes s’épuisent. Une activation répétée peut les pousser vers un état d’usure appelé épuisement des lymphocytes T : ils sont toujours présents, mais ont perdu une grande partie de leur capacité à tuer. Chez de nombreux patients, les lymphocytes T CAR cessent tout simplement de persister dans l’organisme au fil du temps, ce qui limite la durée de la protection, même lorsque la réponse initiale a été forte.

Pourquoi les tumeurs solides posent davantage de difficultés

Les succès décrits ci-dessus concernent tous des cancers qui se développent dans le sang ou la moelle osseuse, où les lymphocytes T CAR peuvent circuler et rencontrer facilement leur cible. Les tumeurs solides, comme celles du poumon, du pancréas ou du sein, se trouvent dans un environnement beaucoup plus difficile, et la thérapie par lymphocytes T CAR a jusqu’à présent montré une efficacité bien plus limitée contre ces tumeurs.

Plusieurs obstacles se cumulent. Les lymphocytes T ont souvent du mal à pénétrer physiquement en nombre significatif dans le tissu dense d’une tumeur solide. Les conditions qui entourent immédiatement la tumeur s’opposent fréquemment à l’attaque immunitaire au lieu de la favoriser. En outre, différentes cellules d’une même tumeur solide peuvent porter des quantités différentes du marqueur ciblé, voire ne pas le porter du tout. Ainsi, même une attaque réussie contre une partie de la tumeur peut laisser le reste intact. La thérapie par lymphocytes T CAR pour les tumeurs solides reste un domaine de recherche actif, et non un traitement établi ; les résultats actuels sont très inférieurs à ceux obtenus dans les cancers du sang.

Ce qu’une décennie d’essais nous a appris

Lorsqu’on examine ensemble les essais consacrés aux cancers du sang, plutôt qu’un seul d’entre eux, quelques enseignements constants se dégagent concernant la durabilité, la toxicité et la sélection des patients. Les taux de réponse varient selon la maladie et selon l’intensité des traitements déjà reçus par le patient. La toxicité peut généralement être prise en charge lorsqu’elle est détectée précocement, raison pour laquelle les systèmes de gradation et la surveillance étroite font désormais partie des pratiques standard. Enfin, il est aussi important de sélectionner des patients dont le cancer exprime encore le marqueur ciblé et qui peuvent tolérer les risques inflammatoires aigus que de concevoir les cellules elles-mêmes.

La thérapie par lymphocytes T CAR n’est pas un traitement universellement curatif et n’est ni disponible ni adaptée à tous les cancers ou à tous les patients. Pour un groupe défini de cancers du sang, elle est devenue une option de traitement à un stade avancé presque véritable, là où il n’en existait pas auparavant : un moyen de transformer une partie non modifiée du propre organisme d’un patient en un outil conçu pour trouver et éliminer ce que le reste de son traitement n’avait pas pu atteindre.