Comment les bactéries intestinales peuvent influencer le risque de cancer et l’efficacité des traitements

Des milliers de milliards de bactéries vivent dans l’intestin humain, influençant discrètement la digestion, le métabolisme et le fonctionnement du système immunitaire. Au cours des quinze dernières années, les chercheurs ont découvert que cette communauté, appelée microbiote intestinal, entretient également une relation surprenante avec le cancer. Certaines bactéries intestinales semblent favoriser l’apparition des tumeurs. D’autres paraissent aider le système immunitaire à combattre les tumeurs une fois qu’elles sont présentes, notamment pendant un traitement par des médicaments d’immunothérapie modernes. Le tableau reste incomplet, mais quelques observations précises ont été suffisamment confirmées pour constituer la base de la compréhension scientifique de ce lien.

Quand les bactéries intestinales favorisent l’apparition d’une tumeur

Une bactérie a attiré plus d’attention que toute autre dans ce domaine : Fusobacterium nucleatum. Elle vit normalement dans la bouche, mais elle est présente à des niveaux beaucoup plus élevés dans les tissus des tumeurs colorectales que dans les tissus sains du côlon. Cela ne constituerait en soi qu’une corrélation. Ce qui rend cette observation mécanistiquement intéressante est la présence, chez cette bactérie, d’une molécule spécifique qui se fixe à une protéine située à la surface des cellules du côlon, une protéine qui aide normalement les cellules à rester attachées les unes aux autres et à fonctionner de manière ordonnée. Lorsque la molécule bactérienne s’y lie, une voie de signalisation de la croissance s’active à l’intérieur de la cellule, poussant les cellules du côlon à se diviser davantage qu’elles ne le devraient.

Fusobacterium n’est pas le seul responsable. Une souche spécifique de Bacteroides fragilis, une bactérie généralement inoffensive de la communauté intestinale, peut produire une toxine qui déclenche un type particulier de réponse immunitaire inflammatoire dans la muqueuse du côlon. Dans des études menées chez la souris, cette souche productrice de toxine a accéléré la formation de tumeurs du côlon en activant des cellules immunitaires qui favorisent l’inflammation au lieu de l’apaiser.

Les travaux du laboratoire de Cynthia Sears, qui a établi le premier lien entre cette souche productrice de toxine et les tumeurs du côlon, ont ensuite mis en évidence un phénomène apparenté chez l’être humain. Les patients atteints d’une maladie héréditaire appelée polypose adénomateuse familiale, qui présentent un risque très élevé de cancer colorectal au cours de leur vie, hébergent souvent des colonies de bactéries regroupées sur la muqueuse intestinale au sein de structures appelées biofilms. Ces biofilms peuvent contenir les mêmes espèces favorisant les tumeurs que celles observées chez la souris. Leur présence dans une population à haut risque suggère que le regroupement des bactéries, et pas seulement les espèces individuelles, pourrait jouer un rôle dans l’apparition des tumeurs du côlon.

Un deuxième problème : les bactéries qui aident les tumeurs à résister aux traitements

Le rôle de Fusobacterium ne s’arrête pas nécessairement une fois la tumeur apparue. Des recherches menées sur des tissus de cancers colorectaux ont montré que cette bactérie peut également aider les cellules tumorales à survivre à la chimiothérapie. Elle semble y parvenir en influençant un processus cellulaire intégré qui permet aux cellules soumises à un stress de recycler les parties endommagées et de survivre au lieu de mourir. Dans des échantillons de cancer colorectal, une présence plus importante de Fusobacterium était associée à une plus grande résistance aux médicaments de chimiothérapie standards. Cette observation suggère que le même organisme impliqué dans l’apparition de certaines tumeurs du côlon pourrait aussi les rendre plus difficiles à traiter par la suite.

Comment les bactéries intestinales entraînent le système immunitaire

Pour comprendre pourquoi les bactéries jouent un rôle dans les traitements qui reposent sur le système immunitaire, il est utile d’examiner une fonction microbienne beaucoup plus courante : la digestion des fibres. Lorsque les bactéries intestinales fermentent les fibres alimentaires, elles produisent de petites molécules appelées acides gras à chaîne courte, dont l’une est le butyrate. Le butyrate n’est pas seulement un sous-produit du métabolisme. Il envoie des signaux aux cellules immunitaires de la muqueuse du côlon et favorise le développement d’une sous-population de ces cellules, les lymphocytes T régulateurs.

Les lymphocytes T régulateurs fonctionnent un peu comme une pédale de frein du système immunitaire, empêchant l’inflammation de devenir incontrôlable. Ce mécanisme unique illustre un thème plus général dans ce domaine. Les bactéries intestinales ne se contentent pas d’occuper l’espace dans le tube digestif ; elles influencent activement le degré de calme ou de réactivité du système immunitaire, avec des conséquences qui dépassent largement l’intestin lui-même.

Bactéries intestinales et efficacité de l’immunothérapie

Ce rôle dans la régulation du système immunitaire devient important sur le plan clinique avec les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, une classe de médicaments anticancéreux qui agissent en levant les freins naturels du système immunitaire afin de lui permettre d’attaquer les cellules tumorales. Plusieurs études indépendantes, publiées à peu près au même moment, ont constaté que les patients atteints de cancer présentant certains profils bactériens intestinaux étaient plus susceptibles de répondre à un traitement par inhibiteur de point de contrôle anti-PD-1, dans différents types de tumeurs, notamment le mélanome et les cancers épithéliaux. Dans l’une de ces études, dirigée par une équipe de recherche comprenant Jennifer Wargo, les bactéries intestinales des patients ont été analysées parallèlement à une étude immunitaire détaillée de leurs tumeurs. Une communauté bactérienne plus diversifiée et favorable était associée à une activité immunitaire plus forte au sein même de la tumeur.

Cette relation ne se limite pas aux médicaments anti-PD-1. Chez la souris, l’effet antitumoral du blocage de CTLA-4, une immunothérapie apparentée, dépendait fortement de la présence de certaines bactéries intestinales. Les animaux élevés sans communauté bactérienne intestinale normale répondaient beaucoup moins bien au même traitement. Par ailleurs, des chercheurs ont constaté que l’ajout d’un type particulier de bactérie bénéfique, Bifidobacterium, à la communauté intestinale de souris améliorait le contrôle des tumeurs pendant le traitement par un médicament de point de contrôle apparenté, apparemment en renforçant la capacité de certaines cellules immunitaires à alerter le reste du système immunitaire de la présence de la tumeur.

Pris ensemble, ces résultats précliniques et cliniques convergent vers la même idée. Le microbiote intestinal semble influencer la réussite de l’immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle, même si les bactéries précises qui jouent un rôle, et les raisons de ce rôle, varient encore quelque peu d’une étude à l’autre.

Chimiothérapie, antibiotiques et microbiote

Les inhibiteurs de points de contrôle ne sont pas les seuls traitements concernés. Chez la souris, le médicament de chimiothérapie cyclophosphamide agit en partie en permettant à certaines bactéries intestinales de quitter l’intestin et de stimuler des cellules immunitaires ailleurs dans l’organisme. Lorsque ces bactéries ont été éliminées, les effets immunitaires antitumoraux du médicament se sont affaiblis. Cela suggère que certains bénéfices de la chimiothérapie, et pas seulement ceux de l’immunothérapie, pourraient dépendre d’une communauté bactérienne intestinale intacte.

Cette dépendance soulève une question pratique : celle des antibiotiques. Plusieurs études menées chez des patients atteints de cancer ont constaté que l’utilisation d’antibiotiques au moment d’un traitement par inhibiteur de point de contrôle était associée à de moins bonnes réponses et à une survie plus courte, une tendance suffisamment constante d’un groupe de patients à l’autre pour être prise au sérieux. L’explication probable est que les antibiotiques à large spectre perturbent les mêmes populations bactériennes qui, dans d’autres circonstances, favorisent l’activité immunitaire. Cela ne signifie pas qu’il faut éviter les antibiotiques lorsqu’ils sont médicalement nécessaires ; les infections chez les patients atteints de cancer doivent toujours être traitées, et toute modification de l’utilisation des antibiotiques doit être décidée uniquement en concertation avec l’équipe d’oncologie qui assure le suivi.

Évaluer la possibilité de modifier le microbiote

Si les bactéries intestinales influencent la réponse à l’immunothérapie, une question évidente se pose : modifier le microbiote d’un patient pourrait-il aider les personnes qui ne répondent pas au traitement ? Deux équipes cliniques distinctes ont testé directement cette hypothèse au moyen d’une transplantation de microbiote fécal, une procédure qui transfère des selles préparées, ainsi que les bactéries qu’elles contiennent, d’un donneur vers le tube digestif d’un patient. Dans les deux essais, des patients atteints d’un mélanome avancé qui ne répondaient plus au traitement anti-PD-1 ont reçu une transplantation provenant d’un patient qui avait auparavant bien répondu au même traitement. Chez une partie de ces patients auparavant résistants, les tumeurs ont recommencé à répondre après la transplantation.

Ces résultats sont réellement frappants, mais ils proviennent d’essais cliniques précoces portant sur un petit nombre de patients. La transplantation de microbiote fécal dans ce but reste une approche expérimentale activement étudiée, et non un traitement anticancéreux approuvé. Il ne serait pas approprié pour les patients d’y recourir en dehors du cadre d’un essai clinique.

Ce que les données montrent — et ne montrent pas

Dans leur ensemble, ces recherches décrivent un domaine actif, biologiquement plausible et encore en maturation. Les liens entre le microbiote intestinal, le risque de cancer, la réponse à la chimiothérapie et les résultats de l’immunothérapie sont étayés par un ensemble d’études en laboratoire, chez l’animal et chez l’être humain. Une grande partie des données humaines reste observationnelle : elle montre une association plutôt qu’une preuve stricte d’un lien de cause à effet dans tous les cas.

Aucun probiotique, complément alimentaire ou régime particulier n’a démontré de manière fiable qu’il pouvait modifier le risque de cancer ou les résultats des traitements comme pourraient le laisser penser ces études mécanistiques, et tenter de le faire sans avis médical ne présente aucun bénéfice établi. Pour l’instant, le message le plus clair est que les bactéries intestinales participent réellement à la manière dont le cancer se développe et dont certains traitements agissent. C’est précisément pourquoi les chercheurs continuent d’étudier si le microbiote peut être mesuré, surveillé ou modifié sans danger afin d’aider les patients à l’avenir.