Pourquoi le cancer du pancréas résiste à l’immunothérapie alors que d’autres cancers y répondent

Les inhibiteurs des points de contrôle immunitaire ont changé ce que les médecins pouvaient dire aux patients atteints d’un mélanome avancé ou d’un cancer du poumon non à petites cellules. Dans les essais cliniques, un nombre significatif de patients atteints de ces cancers ont obtenu des réponses durables à des médicaments qui lèvent les freins du système immunitaire. Le cancer du pancréas n’a pas bénéficié du même succès. La même classe de médicaments, évaluée de la même manière, n’a produit que des bénéfices isolés et généralement brefs. Comprendre pourquoi révèle un aspect important de la façon dont les tumeurs peuvent se dissimuler au système immunitaire et le désactiver activement.

Une tumeur que le système immunitaire remarque à peine

L’une des explications tient à l’ADN de la tumeur. Les cellules cancéreuses accumulent des mutations en se développant, et certaines de ces mutations produisent des protéines anormales appelées néo-antigènes, des fragments qui semblent suffisamment étrangers pour être détectés et attaqués par le système immunitaire. Plus une tumeur contient de mutations — ce que mesure une valeur appelée charge mutationnelle tumorale — plus elle tend à afficher ces signaux d’alerte d’apparence étrangère. Le mélanome et le cancer du poumon, souvent liés à l’exposition au soleil ou à la fumée du tabac, présentent généralement une forte charge mutationnelle. L’adénocarcinome canalaire du pancréas, la forme la plus courante du cancer du pancréas, n’en présente habituellement pas autant. Les recherches comparant les profils mutationnels selon les types de cancer le situent vers le bas de l’échelle, avec proportionnellement moins de néo-antigènes à reconnaître pour les cellules immunitaires.

Cette différence de charge mutationnelle correspond à une différence de réponse aux médicaments. Pour de nombreux types de cancer, les tumeurs présentant une charge mutationnelle plus élevée tendent à mieux répondre au blocage de PD-1, la stratégie à l’origine de nombreux inhibiteurs de points de contrôle. Le cancer du pancréas se situe généralement vers le bas des deux échelles : moins de mutations et, historiquement, parmi les taux de réponse les plus faibles à cette approche.

Évaluation des médicaments : un résultat décevant

Cette prédiction s’est confirmée en clinique. Un premier essai d’un inhibiteur unique des points de contrôle ciblant CTLA-4, mené chez des patients atteints d’un cancer du pancréas avancé, a produit un bénéfice minimal pour l’ensemble du groupe. Ce résultat contrastait fortement avec ceux déjà observés avec les médicaments ciblant PD-1 dans le mélanome et le cancer du poumon, où un nombre significatif de patients obtenaient des réponses durables. Cet écart laissait penser que le cancer du pancréas n’était pas simplement une version plus lente de la même maladie, mais qu’il correspondait à une situation immunitaire fondamentalement différente.

Une paroi physique faite de tissu cicatriciel

Le faible nombre de mutations ne constitue qu’une partie de l’explication. De nombreuses tumeurs pancréatiques s’entourent également d’une couche particulièrement épaisse de tissu fibreux, semblable à du tissu cicatriciel, appelée stroma desmoplastique. Ce tissu peut constituer la majeure partie de la masse totale d’une tumeur et peser souvent davantage que les cellules cancéreuses elles-mêmes. Des recherches en laboratoire suivant ce stroma ont montré qu’il était suffisamment dense pour comprimer physiquement les vaisseaux sanguins, couper l’approvisionnement en sang et rendre plus difficile l’accès des cellules immunitaires — ou des médicaments — à la tumeur. Il ressemble moins à un mur doté d’une porte qu’à une foule compacte qu’une cellule devrait se frayer de force.

Les mauvaises cellules immunitaires arrivent

Même lorsque les cellules immunitaires atteignent une tumeur pancréatique, ce sont souvent les mauvaises cellules. Des études de caractérisation des tumeurs pancréatiques ont montré qu’elles étaient remplies de cellules qui inhibent l’attaque immunitaire au lieu de la mener : des macrophages reprogrammés pour soutenir la tumeur plutôt que la combattre, des cellules spécialisées dérivées de la moelle osseuse et conçues pour réduire les réponses immunitaires, ainsi que des lymphocytes T régulateurs, dont le rôle normal est de limiter le système immunitaire, mais qui sont ici redirigés pour protéger le cancer. Les lymphocytes T cytotoxiques, les cellules réellement capables de tuer les cellules tumorales, sont relativement rares. Les chercheurs décrivent ce profil comme celui d’une tumeur « froide », peu active sur le plan immunologique, par opposition aux tumeurs « chaudes », fortement infiltrées, plus typiques du mélanome, dans lesquelles les inhibiteurs de points de contrôle ont tendance à être les plus efficaces.

Des fibroblastes qui repoussent les lymphocytes T

Le stroma n’est pas qu’une structure de soutien inerte. Les cellules qui contribuent à le former, les fibroblastes associés au cancer, envoient activement des signaux pour tenir les lymphocytes T à distance. Des études en laboratoire ont montré que ces fibroblastes libèrent un messager chimique appelé CXCL12, qui semble orienter les lymphocytes T vers les bords de la tumeur plutôt que de leur permettre d’y pénétrer. Dans des modèles murins, bloquer ce seul signal a permis à un inhibiteur des points de contrôle ciblant PD-L1 d’être bien plus efficace qu’utilisé seul. La possibilité de bloquer ce même signal de manière sûre et efficace chez l’être humain reste une question ouverte, mais cela désigne le stroma comme un acteur actif de la résistance, et non comme une simple barrière passive.

Quand la biologie l’emporte sur la localisation : les exceptions

Toutes les tumeurs pancréatiques ne se comportent pas de cette manière, et les exceptions sont instructives. Une petite proportion des cancers du pancréas présente un défaut du système de réparation des mésappariements de l’ADN, qui corrige normalement les erreurs de copie lorsque les cellules se divisent. Les tumeurs présentant ce défaut, quel que soit l’organe où elles apparaissent, accumulent rapidement des mutations et produisent un grand nombre de néo-antigènes. Les données des essais cliniques montrent que les tumeurs déficientes dans la réparation des mésappariements, y compris les cancers du pancréas, peuvent répondre fortement au blocage de PD-1, quel que soit l’organe où elles ont pris naissance. Cette observation reformule la question : la résistance du cancer du pancréas pourrait moins être liée au pancréas lui-même qu’aux caractéristiques biologiques propres à chaque tumeur.

La qualité pourrait compter autant que la quantité. Une analyse génomique de rares survivants à long terme d’un cancer du pancréas, menée dans le cadre de travaux associés à l’équipe de recherche de Vinod Balachandran, a montré que leurs tumeurs portaient des néo-antigènes présentant des caractéristiques moléculaires particulières, associées à une reconnaissance immunitaire plus forte. Ce n’est peut-être pas simplement le nombre de protéines anormales produites par une tumeur qui compte, mais aussi le degré auquel ces protéines semblent étrangères au système immunitaire.

Essayer de modifier le champ de bataille

Ces résultats ont orienté des stratégies expérimentales visant à rendre les tumeurs pancréatiques plus visibles et plus vulnérables. Une approche utilise un anticorps qui active CD40, un récepteur présent sur les cellules immunitaires, afin de reprogrammer les macrophages associés à la tumeur et de relâcher le stroma environnant. Dans les recherches dirigées par l’équipe de Gregory Beatty, cette stratégie a montré une activité contre les tumeurs pancréatiques chez la souris ainsi que, dans un essai humain de phase précoce, lorsqu’elle était associée à une chimiothérapie. D’autres stratégies expérimentales ciblent directement les cellules myéloïdes suppressives ou tentent de bloquer les signaux chimiques qui empêchent les lymphocytes T de pénétrer dans la tumeur.

Aucune de ces approches combinées, qui associent des inhibiteurs de points de contrôle à des agents modifiant le stroma ou ciblant les cellules myéloïdes, ne constitue un traitement établi. Elles restent activement étudiées dans le cadre d’essais cliniques et, à ce jour, aucune n’a dépassé le stade expérimental pour devenir un traitement utilisé en routine.

La résistance du cancer du pancréas à l’immunothérapie comporte donc plusieurs niveaux : une tumeur qui, au départ, ne semble souvent pas très étrangère, une barrière physique conçue pour empêcher les cellules immunitaires d’entrer et un environnement immunitaire rempli de cellules inadaptées à cette tâche. Chaque niveau pourrait, à lui seul, être surmontable. Ensemble, ils se sont révélés difficiles à franchir avec les inhibiteurs de points de contrôle qui fonctionnent si bien ailleurs. Les exceptions — les tumeurs déficientes dans la réparation des mésappariements et les rares survivants à long terme dont les néo-antigènes sont particulièrement reconnaissables — suggèrent que la barrière n’est pas absolue. La question de savoir si les stratégies combinées peuvent reproduire plus largement ce succès reste l’une des principales questions ouvertes de la recherche sur le cancer du pancréas.