Pourquoi le risque de cancer augmente si fortement avec l’âge

Un phénomène observé presque partout

Pour la plupart des cancers, le risque n’augmente pas progressivement de façon linéaire avec l’âge. Il s’accélère. L’incidence augmente fortement après le milieu de la vie et continue de progresser à un âge avancé — un phénomène observé dans les cancers du poumon, colorectal, du sein, de la prostate et dans bien d’autres cancers. Dans les années 1950, deux chercheurs, Peter Armitage et Richard Doll, ont remarqué que cette courbe correspondait à une forme mathématique précise. Elle ressemblait à ce que l’on attendrait si le cancer nécessitait l’accumulation, dans une même cellule, de plusieurs modifications distinctes se produisant successivement, plutôt qu’un événement soudain unique. Leur modèle par étapes considérait le cancer comme l’aboutissement d’une séquence, et non comme un accident en une seule étape. Cette idée a bien résisté au temps. Elle explique pourquoi le cancer est rare pendant l’enfance et fréquent à un âge avancé : la séquence prend simplement du temps à se réaliser.

Les mutations s’accumulent discrètement, même dans les tissus sains

Qu’est-ce qui s’accumule réellement au cours de cette séquence ? Principalement de petites modifications du code génétique de cellules individuelles, appelées mutations somatiques. Elles ne sont pas héréditaires : elles apparaissent dans une seule cellule au cours de la vie d’une personne et ne sont transmises qu’aux cellules qui en descendent. Plus une personne vit longtemps, plus ses cellules ont eu d’occasions d’acquérir des mutations dues à des erreurs de copie de l’ADN, à l’exposition à des substances nocives ou à l’usure chimique ordinaire.

Des chercheurs qui ont séquencé des tissus normaux, exempts de cancer, ont fait une observation frappante : la peau ordinaire prélevée chez des personnes en bonne santé porte déjà un nombre étonnamment élevé de mutations dans des gènes connus pour favoriser le cancer. Certaines de ces populations de cellules mutées s’étaient même développées, prenant progressivement la place de leurs voisines, sans produire de tumeur. Par ailleurs, la manière dont ces mutations apparaissent dans de nombreux types de tissus semble remarquablement régulière, semblable à une horloge, et leur accumulation se fait à un rythme assez prévisible au fil des années. Rien de tout cela ne signifie que les cellules mutées sont destinées à devenir cancéreuses. Cela signifie que le matériau génétique de base nécessaire au cancer est bien plus fréquent dans les tissus âgés, par ailleurs sains, que la plupart des gens ne l’imagineraient.

Quand une seule cellule sanguine prend le dessus

La moelle osseuse offre l’un des exemples les plus clairs de ce type d’accumulation. Avec l’âge, il devient de plus en plus fréquent qu’une seule cellule souche à l’origine des cellules sanguines, porteuse d’une mutation associée au cancer, se multiplie et représente une part inhabituellement importante des cellules sanguines d’une personne — une situation appelée hématopoïèse clonale. Elle peut être détectée dans des échantillons sanguins ordinaires grâce au séquençage génétique, et sa prévalence augmente fortement avec l’âge. Les personnes qui en sont porteuses présentent un risque statistique accru de développer ultérieurement un cancer du sang, même si la plupart ne développeront jamais de cancer. Il s’agit d’un instantané visible et mesurable de l’accumulation de mutations prédite par le modèle par étapes, observée ici dans le sang plutôt que dans une tumeur solide.

Les cellules qui refusent de se diviser, et les problèmes qui en découlent

Toute cellule endommagée ne continue pas à se diviser et à accumuler d’autres anomalies. Beaucoup entrent dans un état appelé sénescence cellulaire, dans lequel une cellule cesse définitivement de se diviser en réponse à des dommages ou à un stress. Cela constitue, en partie, un mécanisme de protection. Une cellule sénescente ne peut pas devenir une tumeur à elle seule, car elle s’est pour ainsi dire retirée du processus de multiplication. Mais les cellules sénescentes ne restent pas inactives. Elles sécrètent un ensemble de molécules de signalisation inflammatoires, parfois appelé phénotype sécrétoire associé à la sénescence, qui se répand dans les tissus environnants.

Les travaux liés aux recherches de Judith Campisi ont contribué à établir que cette sécrétion est à double tranchant. À court terme, elle peut aider à recruter des cellules immunitaires pour éliminer les tissus endommagés. Mais lorsque les cellules sénescentes s’accumulent avec l’âge, leurs sécrétions chroniques peuvent remodeler l’environnement tissulaire local d’une manière qui favorise la croissance de cellules anormales voisines au lieu de la supprimer. Un processus conçu pour arrêter une cellule endommagée peut finalement aider ses voisines à progresser.

Une surveillance qui s’affaiblit

Normalement, le système immunitaire agit comme une patrouille, repérant et éliminant les cellules anormales avant qu’elles ne deviennent problématiques. Cette patrouille perd une partie de son efficacité avec l’âge — un déclin appelé immunosénescence. Les lymphocytes T, ces chasseurs ciblés du système immunitaire qui s’attaquent aux cellules anormales, deviennent moins diversifiés et moins réactifs au fil du temps, tandis que d’autres branches des défenses immunitaires ralentissent également. En pratique, le système de surveillance peut alors être moins capable de détecter les cellules malignes ou prémalignes à un stade précoce, alors même que leur nombre augmente avec l’âge. Le moment est presque paradoxal : au moment même où les cellules mutées et sénescentes s’accumulent, le système chargé de les surveiller devient moins efficace.

Une inflammation qui ne s’éteint jamais complètement

Les tissus vieillissants ont également tendance à entretenir une inflammation modérée qui ne se résout jamais complètement, un phénomène que les chercheurs appellent « inflammaging ». Ce phénomène recoupe étroitement celui des cellules sénescentes décrites ci-dessus, puisque leurs sécrétions contribuent à maintenir cette inflammation de fond. Les tissus soumis à une inflammation chronique peuvent agir comme un sol fertile, en aidant les cellules mutées à survivre, à rivaliser avec succès avec leurs voisines et à former des clones plus importants. Cela ne signifie pas que l’inflammation provoque le cancer d’une manière simple et directe ; cela signifie qu’elle modifie les conditions dans lesquelles une cellule mutée se développe.

D’autres pièces, plus modestes, du même puzzle

Quelques autres changements liés à l’âge viennent compléter ce tableau. Les marqueurs chimiques présents sur l’ADN, qui contrôlent l’activation ou la désactivation des gènes, ont tendance à dériver avec l’âge — un phénomène mesurable presque comme une horloge biologique — et cette dérive peut perturber la régulation précise qui maintient normalement la croissance cellulaire sous contrôle. Par ailleurs, les mécanismes cellulaires qui détectent et réparent les dommages de l’ADN semblent devenir quelque peu moins efficaces dans certains tissus au fil du temps ; les erreurs qui auraient auparavant été corrigées ont donc davantage de chances de persister. Les coiffes protectrices situées aux extrémités des chromosomes, appelées télomères, raccourcissent également à chaque division cellulaire ; lorsqu’ils deviennent très courts, ils peuvent déclencher une instabilité génomique. Les cellules cancéreuses contournent fréquemment cette limite en réactivant une enzyme qui reconstruit les télomères, ce qui leur permet de se diviser indéfiniment. Chacun de ces processus a un effet modeste pris isolément, mais ensemble, ils font pencher les probabilités.

Deux processus, une même biologie sous-jacente

Aucun de ces mécanismes ne fonctionne isolément. Les biologistes en sont venus à considérer de plus en plus le vieillissement et le cancer comme deux conséquences des mêmes changements cellulaires sous-jacents, plutôt que comme des problèmes distincts qui suivraient par hasard une même chronologie. Un cadre largement cité décrivant les caractéristiques moléculaires du cancer, élaboré par Douglas Hanahan et Robert Weinberg, correspond étroitement à un ensemble parallèle de caractéristiques utilisées pour décrire le vieillissement lui-même, notamment l’instabilité génomique, la sénescence et l’altération de la communication entre les cellules. Le vieillissement ne provoque pas le cancer d’une manière unique et directe. Il remodèle progressivement l’environnement interne et environnant des cellules de l’organisme, de sorte que la séquence rare et à plusieurs étapes nécessaire à la transformation cancéreuse d’une cellule a statistiquement plus de chances d’aller jusqu’à son terme.

Cette manière de présenter les choses est importante pour comprendre comment lire ces recherches. Elle explique bien un phénomène observé à l’échelle d’une population ; elle ne permet pas de calculer le risque personnel d’un individu à partir de ces seuls mécanismes et ne signifie pas qu’il est actuellement possible de ralentir ou d’inverser le vieillissement pour prévenir le cancer. Une grande partie de ces travaux reste un domaine de recherche actif, notamment la question de savoir si l’élimination des cellules sénescentes ou la correction des changements liés à l’âge dans les marqueurs chimiques de l’ADN pourrait un jour modifier de manière significative le risque de cancer. Pour l’instant, ces résultats contribuent à expliquer pourquoi l’accumulation prolongée de l’usure ordinaire de l’organisme aboutit à quelque chose de plus important que la somme de ses composantes.