Comment la radiothérapie peut activer le système immunitaire contre le cancer

La radiothérapie a longtemps été décrite simplement comme un moyen d’endommager l’ADN à l’intérieur des cellules cancéreuses jusqu’à leur mort. Cette description est exacte, mais elle ne tient pas compte d’un phénomène que les chercheurs ont mis au jour au cours des deux dernières décennies : la radiation ne tue pas seulement les cellules en silence. Elle peut aussi mobiliser le système immunitaire, transformant un traitement local en une intervention qui atteint parfois des cancers se développant loin de la zone traitée. Comprendre cette interaction est devenu essentiel pour déterminer comment associer la radiothérapie aux nouveaux médicaments fondés sur l’immunité.

Un traitement qui fait plus qu’endommager l’ADN

La radiothérapie standard délivre des faisceaux d’énergie ciblés sur une tumeur, rompant les brins d’ADN à l’intérieur des cellules cancéreuses jusqu’à ce qu’elles ne puissent plus se diviser ni survivre. Pendant des décennies, on a considéré qu’il s’agissait de toute l’histoire : la radiation comme un mécanisme local et mécanique de destruction. Mais les cellules mourantes ne meurent pas toujours en silence. Certaines formes de mort cellulaire libèrent des molécules qui agissent comme des fusées de détresse et attirent l’attention des cellules immunitaires voisines. Les chercheurs décrivent ce processus déclenché par la radiation comme une mort cellulaire immunogène, c’est-à-dire une forme de mort qui libère des fragments tumoraux et des signaux de danger que le système immunitaire peut reconnaître. Au lieu de simplement disparaître, les cellules tumorales tuées de cette manière peuvent en quelque sorte signaler leur présence au système immunitaire.

Le signal d’alarme : un détecteur d’ADN intégré

Une partie de ce signal provient de l’ADN endommagé lui-même. Lorsque la radiation brise l’ADN à l’intérieur d’une cellule tumorale, des fragments peuvent s’échapper du noyau vers le corps principal de la cellule, où ils ne devraient pas se trouver. Les cellules possèdent un détecteur intégré précisément pour ce type de situation : un système d’alarme moléculaire appelé voie cGAS-STING. Lorsqu’elle détecte de l’ADN libre qui circule dans la cellule, cette voie déclenche la libération de protéines de signalisation appelées interférons de type I. Les interférons ont d’abord été connus pour leur rôle dans la lutte contre les infections virales, mais ils contribuent aussi à recruter et à activer les cellules immunitaires nécessaires pour attaquer une tumeur. Des recherches précliniques menées chez la souris ont montré que cette voie explique en grande partie pourquoi la radiation peut stimuler une réponse immunitaire antitumorale, plutôt que de simplement détruire les cellules.

Rendre les tumeurs plus faciles à repérer par le système immunitaire

La radiation modifie davantage que le système d’alarme interne d’une cellule : elle change aussi ce qui est affiché à sa surface. Les cellules présentent constamment de petits fragments de protéines sur des molécules appelées CMH de classe I, situées à la surface cellulaire comme des drapeaux permettant aux cellules immunitaires qui patrouillent, appelées lymphocytes T, d’inspecter ce qui se passe à l’intérieur. Les recherches ont montré que la radiation peut à la fois augmenter le nombre de ces « drapeaux » et modifier les fragments de protéines présentés, rendant les cellules tumorales plus facilement reconnaissables comme anormales. En pratique, la radiothérapie peut amplifier le signal indiquant au système immunitaire qu’une cellule n’a pas sa place dans l’organisme.

L’autre face du phénomène : quand la radiation atténue la réponse

Tout cela ne signifie pas que la radiothérapie aide systématiquement le système immunitaire : elle peut aussi agir contre lui. Un exemple clair concerne une protéine appelée PD-L1, que les cellules tumorales utilisent comme une sorte d’interrupteur d’arrêt pour les lymphocytes T qui s’approchent. La radiation peut augmenter la quantité de PD-L1 à la surface des cellules tumorales, et les études précliniques montrent que cette hausse peut affaiblir l’attaque immunitaire même que la radiation vient de provoquer, à moins qu’elle ne soit associée à un médicament qui bloque PD-L1. La radiation peut également réduire le nombre de cellules immunitaires circulantes et, dans certaines situations, favoriser des cellules immunitaires suppressives qui maintiennent la réponse sous contrôle. L’effet de la radiation sur l’immunité est un équilibre, et non un simple interrupteur orienté vers l’activation.

Associer la radiation aux inhibiteurs de points de contrôle

C’est précisément cet équilibre qui a conduit les chercheurs à tester la radiothérapie avec des médicaments appelés inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, des traitements qui desserrent les freins imposés par une tumeur au système immunitaire. Dans les modèles précliniques, l’association d’une radiation locale et d’un blocage des points de contrôle a produit des effets antitumoraux plus importants que chacune des deux approches utilisée seule. Une étude a constaté que la radiation associée à deux anticorps différents bloquant les points de contrôle activait des mécanismes immunitaires distincts et non chevauchants, dans des travaux associés à Twyman-Saint Victor et à ses collègues. Cela suggère que la radiation et le blocage des points de contrôle ne se contentent pas d’additionner leurs effets individuels : ils peuvent mobiliser différentes composantes du système immunitaire qui se renforcent mutuellement.

L’effet abscopal : rare, mais riche d’enseignements scientifiques

L’issue potentielle la plus frappante de cette interaction porte un nom : l’effet abscopal, c’est-à-dire la réduction de tumeurs situées en dehors du champ effectivement irradié. L’idée est qu’une dose localisée de radiation puisse déclencher une réponse immunitaire systémique capable d’atteindre un cancer présent ailleurs dans l’organisme. Un cas très discuté concernait un patient atteint d’un mélanome, dont les tumeurs à distance ont régressé après l’irradiation d’un seul site, parallèlement à des modifications immunitaires compatibles avec une véritable réponse médiée par le système immunitaire. L’effet abscopal a été documenté et étudié, mais il reste rare dans la pratique courante. Il doit être considéré comme une exception notable, et non comme un résultat que les patients peuvent attendre de la radiothérapie seule.

La dose ou le calendrier d’irradiation ont-ils de l’importance ?

La manière dont la radiation est administrée semble influencer son caractère immunogène. Administrer la radiation en doses plus faibles réparties sur plusieurs séances, une pratique appelée fractionnement, est biologiquement différent d’une dose unique très élevée. Des recherches menées chez la souris ont montré que des doses uniques très élevées peuvent activer une enzyme de la cellule qui dégrade son propre ADN, Trex1, laquelle détruit les fragments d’ADN libres avant que le système d’alarme puisse les détecter. Dans ce contexte, une dose plus importante ne s’est pas traduite par une réponse immunitaire plus forte : elle l’a atténuée. Cela suggère que le réglage de la dose et du calendrier, plutôt que la simple maximisation de la dose, joue un rôle dans la capacité de la radiation à coopérer avec le système immunitaire.

Des résultats de laboratoire à un essai clinique

La majeure partie de cette compréhension mécanistique provient d’études en laboratoire et chez l’animal. Ces travaux montrent comment les interactions entre radiation et système immunitaire peuvent fonctionner, mais ne prouvent pas à eux seuls un bénéfice chez les patients. Les données humaines les plus probantes à ce jour proviennent d’un vaste essai randomisé mené chez des personnes atteintes d’un cancer du poumon non à petites cellules de stade III, qui avaient déjà terminé une chimiothérapie associée à une radiothérapie. L’ajout ultérieur d’un inhibiteur de point de contrôle, le durvalumab, a amélioré les résultats de survie par rapport à la radiochimiothérapie seule. Cela ne confirme pas que chacun des mécanismes décrits plus haut était à l’œuvre dans cette situation, mais constitue une démonstration concrète que l’enchaînement d’une radiothérapie et d’un blocage des points de contrôle peut produire un bénéfice clinique mesurable chez une population de patients définie. C’est aussi un rappel que ces résultats s’appliquent à cette maladie et à ce schéma thérapeutique précis, et non aux associations radiothérapie-immunothérapie en général.

Ce qui reste à élucider

La relation entre la radiothérapie et le système immunitaire n’est ni purement favorable ni purement défavorable. La radiothérapie peut fournir au système immunitaire de nouvelles preuves de l’existence d’une tumeur tout en donnant simultanément à cette tumeur de nouveaux outils pour supprimer la réponse qu’elle vient de provoquer. L’effet dominant dépend probablement du type de tumeur, de la dose et du calendrier d’irradiation, ainsi que des autres traitements associés. L’effet abscopal montre ce qui est biologiquement possible, et non ce qui peut être obtenu de manière fiable. Les recherches en cours cherchent à déterminer comment faire pencher cet équilibre plus régulièrement vers l’activation immunitaire, dans davantage de types de cancer que les cancers du poumon et les mélanomes, situations dans lesquelles les données les plus claires existent actuellement.