Pourquoi certaines tumeurs sont « froides » pour le système immunitaire et ce que cela signifie pour le traitement

Une tumeur n’est pas seulement une masse de cellules cancéreuses. Elle se trouve au sein d’un ensemble de vaisseaux sanguins, de tissu conjonctif et de cellules immunitaires que les chercheurs appellent le microenvironnement tumoral. Le nombre de cellules immunitaires présentes dans cet environnement, en particulier d’un type appelé lymphocytes T, joue un rôle considérable dans le comportement d’un cancer et dans sa réponse au traitement.

Les oncologues répartissent désormais grossièrement les tumeurs en deux groupes selon cette présence immunitaire. Une tumeur « chaude » contient de nombreux lymphocytes T qui ont déjà pénétré à l’intérieur et sont prêts à agir si on leur en donne la possibilité. Une tumeur « froide » en contient peu ou pas du tout. « Froide » ne signifie pas moins dangereuse. Cela signifie qu’elle est plus difficile à détecter, à la fois pour le système immunitaire et pour certains médicaments.

Ce que décrivent réellement les termes « chaud » et « froid »

La distinction chaud/froid repose sur le degré d’infiltration d’une tumeur par des lymphocytes T cytotoxiques, c’est-à-dire des cellules immunitaires capables de tuer directement les cellules anormales. Ce cadre classe les tumeurs selon leur activité immunitaire plutôt que selon l’organe dans lequel elles ont commencé à se développer. Deux tumeurs provenant du même organe, voire du même patient, peuvent appartenir à des catégories différentes.

La localisation des cellules immunitaires permettait de prévoir l’évolution avant même l’apparition de l’immunothérapie

Bien avant que l’immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle ne devienne courante, les chercheurs avaient remarqué que la quantité et la localisation des cellules immunitaires au sein d’une tumeur permettaient de prévoir l’évolution d’un patient. Une étude de référence sur le cancer colorectal, dirigée par Jérôme Galon, a montré que la densité, le type et la localisation des cellules immunitaires dans la tumeur permettaient de prédire l’évolution clinique, parfois de manière plus fiable que la stadification standard. Ces travaux ont servi de base à un système de score appelé Immunoscore, qui évalue la profondeur de pénétration des lymphocytes T, de la périphérie vers le centre de la tumeur. Une tumeur contenant de nombreux lymphocytes T répartis dans toute sa structure tend à avoir un comportement moins agressif, quelle que soit son apparence sur les examens d’imagerie.

Pourquoi l’immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle a besoin d’une réponse immunitaire préexistante

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ne créent pas une réponse immunitaire à partir de rien. Ils relâchent un frein qui empêchait les lymphocytes T déjà présents d’attaquer. C’est pourquoi les tumeurs présentant une infiltration préexistante de lymphocytes T ont tendance à mieux répondre à ce type de médicament que les tumeurs dépourvues de cellules immunitaires. Relâcher un frein est peu utile si aucun moteur ne fonctionne au départ.

L’une des raisons pour lesquelles certaines tumeurs contiennent davantage de lymphocytes T tient au nombre de mutations qu’elles portent. Les cellules cancéreuses accumulent des modifications génétiques au cours de leur croissance, et certaines de ces modifications produisent des protéines anormales appelées néoantigènes, des fragments que le système immunitaire peut reconnaître comme étrangers. Les tumeurs présentant une charge mutationnelle plus élevée ont tendance à produire davantage de néoantigènes, offrant ainsi davantage de points d’accroche aux lymphocytes T. Des recherches menées dans le cancer du poumon non à petites cellules ont établi un lien entre une charge mutationnelle plus élevée et une meilleure réponse au blocage de PD-1, ce qui suggère qu’un profil génétique plus perturbé peut se traduire par une plus grande visibilité immunitaire. Cette relation n’est pas absolue pour tous les types de cancer, mais elle contribue à expliquer pourquoi certaines tumeurs sont « chaudes ».

Comment une tumeur peut activement empêcher les cellules immunitaires d’y pénétrer

Un faible nombre de mutations n’est pas la seule voie menant à une tumeur froide. Certaines tumeurs repoussent activement les lymphocytes T, même lorsque des néoantigènes sont présents. Dans le mélanome, des chercheurs ont constaté que l’activation d’une voie de signalisation interne appelée WNT/β-caténine amenait les cellules tumorales à cesser de produire les signaux qui attirent normalement les lymphocytes T vers l’intérieur. Bien que ces tumeurs présentent des marqueurs reconnaissables, elles empêchaient le système immunitaire de les trouver, ce qui constitue un problème différent du simple fait de ne rien avoir à reconnaître.

Plusieurs autres mécanismes peuvent conduire au même résultat froid. Une cellule tumorale peut ne pas exposer son contenu interne par l’intermédiaire de marqueurs de surface appelés molécules du CMH, devenant ainsi en quelque sorte invisible pour les lymphocytes T qui la surveillent. Elle peut cesser de libérer les signaux chimiques qui attirent normalement les lymphocytes T vers elle. Un tissu dense, semblable à une cicatrice, peut former une barrière physique autour de la tumeur et empêcher leur entrée, même lorsque des cellules immunitaires se trouvent à proximité. Certaines cellules immunitaires peuvent aussi agir contre les propres défenses de la tumeur, notamment certaines dont le rôle normal est de calmer l’activité immunitaire une fois son travail accompli, ainsi qu’une autre population qui supprime plus largement les réponses immunitaires. Une même tumeur peut être froide pour plusieurs de ces raisons à la fois, ce qui explique notamment pourquoi aucune solution unique ne fonctionne pour toutes les tumeurs froides.

Les cancers qui ont tendance à être froids

Certains types de cancer sont plus souvent froids que d’autres. L’adénocarcinome canalaire du pancréas, la forme la plus courante du cancer du pancréas, présente généralement une charge mutationnelle relativement faible et est entouré d’une couche dense de tissu de soutien immunosuppressif. La combinaison de ces caractéristiques en fait l’un des exemples les plus nets de tumeur froide, et il répond généralement mal aux inhibiteurs de points de contrôle utilisés seuls. Fait intéressant, des recherches portant sur des patients ayant survécu à long terme à un cancer du pancréas ont montré que leurs tumeurs portaient parfois des néoantigènes particulièrement distinctifs et de grande qualité, ce qui suggère qu’une reconnaissance immunitaire y est également possible, mais qu’elle est peu fréquente.

Le cancer de la prostate métastatique présente un profil apparenté, mais distinct. Il tend à être associé à une faible infiltration de lymphocytes T et à un environnement immunitaire qui s’oppose activement à l’attaque, ce qui contribue à expliquer le succès limité de l’immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle dans ce cancer, malgré son efficacité dans d’autres cancers.

Un spectre plutôt qu’un interrupteur

Les termes chaud et froid décrivent les deux extrémités d’un continuum, et non deux catégories rigides. De nombreuses tumeurs se situent quelque part entre les deux. Un cadre largement utilisé répartit les tumeurs en quatre groupes : les tumeurs chaudes, contenant des lymphocytes T dans toute leur structure ; les tumeurs où les lymphocytes T se rassemblent à la périphérie mais ne peuvent pas pénétrer à l’intérieur ; les tumeurs où les lymphocytes T sont présents mais neutralisés ; et les tumeurs véritablement froides, presque totalement dépourvues de cellules immunitaires. Cette distinction est importante pour concevoir le traitement, car une tumeur où les lymphocytes T sont simplement bloqués à la frontière nécessite une approche différente de celle où les lymphocytes T n’arrivent jamais.

Peut-on rendre une tumeur froide « chaude » ?

Si le caractère froid d’une tumeur résulte de plusieurs mécanismes différents, il faudra probablement plus d’un outil pour la rendre sensible à l’action immunitaire. Les chercheurs testent des associations : la radiothérapie, qui peut endommager les cellules tumorales de manière à libérer de nouveaux antigènes et à attirer l’attention du système immunitaire ; les virus oncolytiques, qui infectent et détruisent les cellules tumorales tout en signalant que la zone est attaquée ; ainsi que l’immunothérapie associée à une chimiothérapie ou à des médicaments ciblés, chaque traitement étant choisi pour agir sur une barrière différente. Aucune de ces associations n’est devenue un traitement standard pour la plupart des types de tumeurs froides. Elles restent des domaines actifs de recherche clinique et ne constituent pas des options de routine.

Le fait d’être classé comme une tumeur froide ne signifie pas qu’un cancer est incurable. La chirurgie, la chimiothérapie, la radiothérapie et de nombreuses thérapies ciblées agissent selon des mécanismes qui ne dépendent pas du tout de l’infiltration immunitaire. Le cadre chaud/froid explique un aspect des raisons pour lesquelles l’immunothérapie réussit dans certains cancers et rencontre des difficultés dans d’autres. Il ne constitue pas un verdict sur l’ensemble des options thérapeutiques d’un patient, et toute classification individuelle doit être interprétée par un oncologue en tenant compte du reste de la biologie de la tumeur.