Vaccins contre le cancer et vaccin contre le HPV : pourquoi la prévention et le traitement fonctionnent si différemment

Deux produits médicaux très différents sont appelés « vaccins contre le cancer », et ce nom commun dissimule une énorme différence dans leur fonctionnement réel. L’un d’eux, le vaccin contre le HPV, est administré à des personnes en bonne santé, souvent des adolescents, des années avant qu’un cancer puisse éventuellement apparaître. L’autre type, le vaccin thérapeutique contre le cancer, est administré à une personne qui présente déjà une tumeur, dans l’espoir de pousser son système immunitaire à la combattre. Ces deux produits remplissent presque des fonctions opposées et nécessitent donc des approches scientifiques presque opposées.

Prévenir une infection, et non traiter une tumeur

Presque tous les cas de cancer du col de l’utérus sont liés à une infection par le papillomavirus humain, ou HPV. De grandes études portant sur des tumeurs du col de l’utérus provenant du monde entier ont détecté le virus dans la quasi-totalité d’entre elles, raison pour laquelle l’infection par le HPV est considérée comme une cause nécessaire de cette maladie. Cette découverte, issue de recherches sur la façon dont certains virus peuvent déclencher un cancer, a complètement transformé la manière dont les scientifiques envisageaient la prévention.

Si un virus est le déclencheur, alors bloquer le virus devrait empêcher le cancer. Le vaccin contre le HPV fonctionne exactement de cette manière. Il entraîne le système immunitaire à reconnaître les protéines présentes à la surface des souches de HPV responsables de cancers, afin que, si le virus est un jour rencontré, il soit éliminé avant de pouvoir établir une infection persistante. En l’absence d’infection persistante, il n’y a pas les modifications cellulaires lentes qui, au fil de nombreuses années, peuvent évoluer en cancer du col de l’utérus. C’est ce qu’on appelle un vaccin prophylactique : il prévient une maladie avant qu’elle ne commence, de la même façon que le vaccin contre la rougeole prévient la rougeole.

Cette comparaison est importante, car la rougeole et le HPV sont tous deux des agents étrangers à l’organisme. Le système immunitaire reconnaît très bien les éléments provenant de l’extérieur du corps. En revanche, un cancer qui s’est déjà formé à l’intérieur des propres cellules d’une personne pose un problème beaucoup plus complexe.

Pourquoi l’organisme ne traite pas une tumeur comme un élément étranger

Une tumeur n’est pas un agent envahisseur extérieur. Elle se développe à partir des propres cellules du patient et porte essentiellement les mêmes protéines et les mêmes mécanismes génétiques que les tissus sains. Le système immunitaire possède des freins intégrés qui l’empêchent d’attaquer les propres cellules de l’organisme : c’est ce qu’on appelle la tolérance immunitaire. Sans ces freins, le système immunitaire endommagerait constamment les organes sains.

Cette même protection joue contre les patients lorsqu’il s’agit d’attaquer un cancer. Un vaccin thérapeutique contre le cancer doit trouver le moyen de convaincre le système immunitaire qu’un ensemble particulier de cellules, bien qu’ayant l’apparence de cellules « du soi », mérite d’être attaqué. Les recherches sur les interactions entre les tumeurs et le système immunitaire au fil du temps — les tumeurs pouvant parfois le supprimer et parfois le stimuler — ont montré à quel point cet équilibre est délicat. Apprendre au système immunitaire à outrepasser la tolérance tout en garantissant la sécurité est une tâche biologique bien plus difficile que de lui apprendre à reconnaître un virus manifestement étranger.

Trouver une cible digne d’intérêt

Avant qu’un vaccin puisse fonctionner, les scientifiques doivent identifier une cible : une molécule présente sur la cellule cancéreuse à laquelle le système immunitaire peut s’attacher. Ces molécules sont appelées antigènes tumoraux, mais le problème est que nombre d’entre elles sont également présentes, à des niveaux plus faibles, sur les cellules saines. Ce chevauchement les fait davantage ressembler à des éléments du « soi » qu’à un signal d’alerte évident.

Une catégorie de cibles plus prometteuse provient des mutations qui s’accumulent dans une tumeur à mesure qu’elle se développe. Certaines de ces mutations modifient suffisamment une protéine pour créer quelque chose de véritablement nouveau : un fragment appelé néoantigène, qui n’existe dans aucun tissu sain. Les premiers essais menés chez des patients atteints de mélanome ont montré que des vaccins conçus à partir des propres mutations tumorales d’une personne pouvaient déclencher une réponse immunitaire spécifiquement dirigée contre ces néoantigènes. Comme la tumeur de chaque patient possède un ensemble différent de mutations, cette approche ne fonctionne que sous la forme d’un vaccin personnalisé, fabriqué sur mesure à partir de l’ADN tumoral de cette personne plutôt que produit en masse pour tout le monde.

Ce qui a réellement été testé chez les patients

L’exemple concret le plus clair d’un vaccin thérapeutique contre le cancer est le sipuleucel-T, approuvé chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate avancé résistant à l’hormonothérapie. Dans un essai randomisé, il a prolongé modestement la survie. Plutôt que d’injecter une dose standard, ce traitement consiste à prélever des cellules immunitaires dans le sang du patient, à les exposer en laboratoire à une protéine liée à la prostate, puis à les lui réinjecter afin de préparer une attaque. Il reste le premier et, jusqu’à présent, l’un des rares vaccins thérapeutiques contre le cancer à avoir franchi cette étape réglementaire ; son bénéfice était réel mais modeste, et il ne s’agissait pas d’un traitement curatif.

L’approche fondée sur les néoantigènes personnalisés a progressé davantage dans le cadre de la recherche que dans celui des traitements approuvés. Un essai dirigé par des chercheurs du Dana-Farber Cancer Institute a utilisé les mutations tumorales propres à des patients atteints de mélanome pour fabriquer des vaccins personnalisés et a constaté que ceux-ci pouvaient provoquer des réponses immunitaires contre plusieurs néoantigènes à la fois. À peu près au même moment, un autre groupe de recherche dirigé par Ugur Sahin et Özlem Türeci, dont l’entreprise s’est ensuite fait connaître pour ses travaux sur les vaccins contre la COVID-19, a testé une idée similaire utilisant l’ARNm, la même technologie fondée sur des instructions génétiques que celle employée dans de nombreux vaccins contre les maladies infectieuses. Au lieu de coder une protéine virale, leur vaccin contre le mélanome codait les propres mutations tumorales du patient, indiquant aux cellules de produire ces protéines et incitant le système immunitaire à y répondre. Les deux études ont montré que ce type de vaccin personnalisé pouvait activer le système immunitaire contre les mutations propres à une tumeur. Aucune des deux n’a montré le type de guérison large et durable qu’un vaccin prophylactique permet d’obtenir en empêchant directement une infection. Ces approches restent expérimentales et ont été testées chez un nombre relativement faible de patients.

Les obstacles qui restent à surmonter

Même un vaccin contre les néoantigènes bien conçu se heurte à un autre problème : les tumeurs ne sont pas uniformes. Le séquençage détaillé de tumeurs provenant de différentes régions d’un même cancer a montré que les cellules d’une même tumeur peuvent porter des mutations différentes les unes des autres, selon un phénomène appelé hétérogénéité tumorale. Un vaccin conçu autour d’un ensemble donné de néoantigènes pourrait ne pas reconnaître les cellules cancéreuses situées ailleurs dans la même tumeur et qui n’ont jamais porté ces mutations particulières, laissant au cancer la possibilité de persister ou de réapparaître.

Si l’on ajoute à cela le problème de la tolérance décrit précédemment, on comprend mieux pourquoi les vaccins thérapeutiques contre le cancer ont progressé plus lentement que les vaccins préventifs, malgré des décennies d’efforts. Cibler un virus est relativement simple : les protéines du HPV ont la même apparence, quelle que soit la cellule du col de l’utérus qu’il a infectée. Une tumeur, en revanche, peut être une cible changeante et très hétérogène, qui ressemble également aux tissus sains du patient.

Deux objectifs différents sous un même nom

Le vaccin contre le HPV fonctionne parce qu’il résout un problème plus simple : empêcher une infection avant qu’elle ait la moindre possibilité de provoquer un cancer. Les vaccins thérapeutiques contre le cancer tentent d’accomplir quelque chose de bien plus difficile : demander au système immunitaire de reconnaître et de détruire des cellules qui ressemblent pour l’essentiel à celles de l’organisme, au sein d’une tumeur pouvant déjà contenir plusieurs populations génétiquement distinctes. Des progrès existent, depuis l’approbation du sipuleucel-T jusqu’aux premiers signaux issus des vaccins personnalisés contre les néoantigènes et des vaccins fondés sur l’ARNm, mais ils ont été progressifs plutôt que transformateurs. La question de savoir si des vaccins personnalisés ciblant les mutations pourront un jour être déployés à grande échelle et devenir systématiquement efficaces contre un plus grand nombre de types de cancer reste ouverte, et le domaine continue activement de chercher à y répondre.